Bio Lecture

现代医学掠影

  • 现代医学的特点:是实验科学;有技术支撑(仪器设备、基因编辑、stem cell);
  • 现代医学史:

    • 原始医学:植物$\rightarrow$催吐止痛杀虫;部落战争$\rightarrow$创伤外科;
    • 古代东方医学:埃及(药,简单手术);印度(内外科,瑜伽运动);古巴比伦(占星术);中国(中医);
      古代西方医学:希腊希波克拉底(Hippocratic oath; father of the medicine);罗马盖伦;
      Hippocratic oath.png
    • 中世纪医学(Dark Age):盖伦后到文艺复兴,科学和医学都没发展;
    • 近代医学(文艺复兴-19世纪):

      • 文艺复兴:Human Anatomy established, which overthrow Galenism doctrines based on Monkey Anatomy (达芬奇解剖图)
      • 17世纪: Blood Circulation, Microscope
        哈维:活体实验;体循环(心室);

        发现血液循环,生理学确认为科学,引入实验,生物学成为实验科学

      • 18世纪:免疫学建立(牛痘预防天花)
      • 19世纪:Dramatic progress in 4 areas:
        • 细胞学、细胞病理学 (Schwann, Virchow)
          细胞学细胞病理学.png
        • 细菌学、免疫学 (Pasteur, Koch)
          Pasteur: “Germ theory of disease”; wine/milk souring
          ​ “Father of Immunology“: attenuated/dead pathogen

          Vaccines made: Cholera霍乱; Anthrax; Rabies狂犬病
          Koch: “Father of Microbiology“: tuberculosis肺结核
          ​ Koch Postulates柯霍法则:identify pathogens
          ​ techniques: bacteria photography, staining, isolating

        • 外科学:麻醉($\rm{N_2O}$)、消毒 (Lister: phenol苯酚);
        • 诊断学:听诊器,血压计,体温计,体腔镜;
    • 现代医学:
      • New drugs:
        • 梅毒Chemotherapy
        • 青、链霉素Antibiotics
        • Therapeutic proteins produced by genetic engineering
      • Organ transplants (cornea角膜,kidney肾, liver, lung, heart)
      • 成像(X-ray, CT, ECT, MRI, PET)
      • 基因诊断
  • 饱和脂肪: 胆固醇$\rightarrow$心脏病
  • 糖:胰岛$\rightarrow$糖尿病
  • 不饱和脂肪酸、维生素、纤维素:有益
  • 疾病的三个阶段: 潜伏期,前驱期,临床期(症状),转归期
  • 死亡:传统死亡(心跳),脑死亡(脑干反射消失,无自主呼吸;提供新鲜器官,不是植物人)
  • 缺维他命C:败血症(航海)
  • 缺维他命B:脚气病(日本贵族)
  • 矿物质的代表:食盐;为食草动物必需(血液和细胞间液的阳离子主要成分);增添风味保存食物,发财致富

  • 糙皮病的食物原因:玉米等高淀粉作物作为单一的主食 (将玉米粒用石灰水或 草木灰浸泡煮沸处理,增加烟酸的量,补充钙,以及减少霉菌毒素的摄入

  • 炭疽杆菌的武器现代化。可怕的性能:孢子化,高致病率和死亡率
  • 细菌学的鼻祖Koch:分离鉴定了炭疽杆菌,结核杆菌,霍乱弧菌
  • 青霉素Fleming,抗生素(问题:药物外排,种间抗药基因的水平传递)
  • 传染病并不一定是细菌/病毒导致。疟原虫(疟疾,蚊虫叮咬是主要传播媒介),寄生虫
  • 抗疟疾药:奎宁(金鸡纳霜,抑制血红素的降解),青蒿素
  • 阿拉伯是实证科学的萌芽
  • 构成生命的基本遗传单元:基因
  • 基因:a distinct sequence of nucleotides forming part of a chromosome, the order of which determines the order of monomers in a polypeptide or nucleic acid molecule which a cell (or virus) may synthesize.
  • LEP gene mutation $\rightarrow$ obese
  • 模式生物:饲养便宜,规避伦理问题,活体研究,生命周期短,我们需要减数分裂和精卵融合过程
  • 经典模式动物:黑腹果蝇(易于大量培养,生命周期10天,交配简单后代多)
  • 过程:

    • 诱变产生突变体 $\rightarrow$ 筛选 $\rightarrow$ 定位基因 $\rightarrow$ 克隆基因
    • 基因诱变:显性 / 隐性(绝大多数)
    • 放射性诱变:染色体突变; 化学诱变剂(EMS):突变缺失插入; 生物诱变剂:大片段插入突变
    • 筛选(遗传图)
    • 遗传定位(genetic mapping): 定位关键突变(causive mutation)在染色体上的位置
    • 经典遗传定位:标记基因(marker)连锁交换率
  • 线虫:通体透明,容易大量培养,生命力强大;

  • 线虫:雌雄同体
  • 线虫突变体更长寿,这些突变也使得其他动物(包括哺乳动物变得长寿) Cynthia Kenyon
  • 细菌调控荚膜多糖酸的基因突变会导致长寿;荚膜多糖酸的直接摄入也能导致寿命延长
  • 生物技术:
    • 基因技术:测序,PCR,遗传工程(基因重组、分子克隆),转基因,基因编辑
  • 消化系统 = 消化管 + 消化腺(唾液腺、胰腺、肝)
  • 胰岛素测序
  • 基因工程:质粒,载体,限制性核酸内切酶,DNA连接酶,转化,重组蛋白
  • Boyer创建Genetech,第一个生物技术公司,胰岛素生长素凝血因子等多个医用蛋白
  • 修改生物(转基因、基因打靶), 转基因小鼠(受精卵显微注射); 经典打靶的局限性:只能打靶小鼠胚胎干细胞,time consuming,用途有限(小鼠)
  • 基因编辑: CRISPR/CAS9是细菌的抗病毒武器
    • 普遍性:Cas9可以切任何序列(只要和crRNA互补),内切酶只能切部分会问序列
    • 专一性:crRNA识别20个碱基,基因组里只有一个靶点
  • 用途:疾病诊断治疗(医用蛋白,CRIDPR修改基因),法医,农业转基因作物,控制有害物种
  • 日本Nobel:严谨认真坚持

跨代表观遗传学

  • 有些环境刺激虽不诱发基因突变,却可以持久地改变基因功能,有些甚至可以遗传给后代
  • 表观遗传学的两大焦点:染色质,非基因遗传
  • 非基因遗传 = epigenetic inheritance = 表观遗传
  • 细胞分裂时,基因的功能状态从母细胞传递给子细胞,这种信息传递就称为表观遗传。
  • 有丝分裂是传统意义的表观遗传。
  • 表观遗传的实质是基因记忆,短暂的环境刺激能持久地改变基因活性。
  • 基因记忆的典型:X染色体随机失活; DNA甲基化
  • 配子必须去分化,才能变成全能细胞,胎儿才能发育。少数亲代表观遗传信息不能被重编程、抹去,成为漏网之鱼。
  • 印记基因:来自某亲本的等位基因发生甲基化而沉默,导致一对基因中只表达一个(能够逃过重编程)
  • 自私基因:表观沉默(将其埋在致密的染色质里),甲基化锁定捆绑自私基因(有些不可逆)
  • 宿主对付genome寄生虫:突变使其残废,表观沉默
  • 两类跨代遗传:
    • 自然发生: imprinted gene, selfish gene
    • 环境诱发
      非基因遗传.png
  • 获得性遗传
  • 后天获得的性状也可以遗传,但是比较少(线虫,小鼠都有例子)
  • 加热使秀丽线虫变红,7-14代后才完全褪色
  • 小鼠Cherry嗅觉基因 甲基化异常,嗅觉神经元增多
  • Decipher the mechanisms of transgenerational inheritance

    • Cis:environmentally induced chromatin modifications can sometimes persist across generations, which may require special hypothetical insulator sequence that acts to preserve the modifications环境诱导的染色质修饰有时可能会持续几代,这可能需要特殊的假设绝缘子序列来保持修饰
    • Trans:线虫吃下有害菌,多死,侥幸活下的线虫,学会躲避,这个本领能传4代。小RNA(piRNA)传递这个形状

      1
      环境(例如饥饿和高温)调节着体细胞中的小RNA,可以进入种系并产生持续多个世代的反应

      Heritable environmental effects.png

Nobel

  • Forward genetics (phenotype $\rightarrow $ causative gene):the approach to identify genes whose mutations cause a known phenotype
    • 自发
    • induced
    • 常用在低等生物研究中,现在less popular
  • Reverse genetics:已知序列,未知功能
    • The approach to uncover the function of a known gene by manipulating the gene
    • KO method